药物重新播放屏幕:重新部署旧狗以获得新技巧

这篇博客是由访客作者,艾米兰德曼,博士学位的。

药物再利用,即为已批准或正在研究的药物确定新的用途,在寻找新的疾病治疗方法时是一个有吸引力的策略。因为这些化合物已经经过了一定程度的临床前优化和安全测试,这种方法可以降低风险,降低成本,并加快进一步药物开发的时间表。这种方法的另一个好处是,它可以产生新的生物学见解或更好地理解疾病机制,因为这些化合物通常已经有某种程度的机制表征。实际上,现在有一些专门为促进药物用途改变的努力而公开提供的化合物收藏。例如,refr(修复,重点救援和加速Medchem)图书馆是由Scripps Research Center开发的12,000种化合物的集合,并被筛选以识别新的候选人治疗Cryptosporidium.感染(1)。广泛的研究所还提供了一种药物重新调整轮毂,其中包含超过7,000种化合物的注释集合。

药物再利用库虽然通常比新化合物小分子库小,但设计用于实现高通量筛选工作流程,以便有效地筛选化合物以获得预期的结果。有效的化合物筛选要求分析可以扩展到384孔或1536孔微孔板格式,并在批处理或连续处理工作流程中实施。萤火虫荧光素酶反应已经被用来创建许多适合这些类型的高通量筛选方法的分析。特别是,具有稳定的发光信号和均质分析设计的“辉光”分析是一个很好的选择。信号的稳定性允许多板处理,因为试剂直接添加到培养细胞中,省去了预处理步骤,从而实现自动化的工作流程。化验试剂等CellTiter-Glo®细胞活性分析ADP-GLO™激酶测定通常用于筛选努力,包括用重新播放库完成的工作。此外,还有几种萤火虫荧光素酶报告试剂如稳定-CLO®.Bright-Glo™已针对萤火虫荧光素酶活性的高通量检测优化的荧光素酶测定,使它们适合重新施加屏幕。

案例研究:药物重新扫描筛查识别SARS-COV-2进入抑制剂

由SARS-COV-2病毒引起的Covid-19的全球大流行产生了一种突出了药物修复屏幕的关键优势的情况,通过研究已经表征的化合物显着降低了周转时间。情况的紧迫性意味着没有时间浪费在识别潜在的治疗策略方面。NCATS和Ithaca大学的一组研究人员在识别可能阻止SARS-COV-2进入细胞的化合物(2)的方面的目标是对这一挑战进行了吸收。在这项工作中,他们利用了NCATS制药集合这是一个近3000种化合物的集合,代表已批准或正在研究的药物。这些研究人员使用了SARS-S和MERS-S萤火虫荧光素酶报告型病毒,它们表达了负责宿主受体结合的刺突蛋白(S)。如果假病毒能够成功进入宿主细胞,就可以测量荧光素酶信号。然而,如果NPC库中的任何化合物能够阻止病毒进入,荧光素酶信号就会减少。有测量荧光素酶标标记的报告伪型病毒颗粒的许多选择,这些研究人员选择在屏幕中使用稳定的Glo®试剂。它们能够将它们的测定小型化为1536平板形式,并在每个化合物的4个浓度下进行初始筛网。还进行了由ATP含量测定(Celltiter-Glo)确定的复合细胞毒性的计数器筛网。

初始屏幕导致106次点击。在进一步筛选和反筛选努力之后,将六种化合物(Cepharanthine,Abemaciclib,Osimertinib,Trimipramine,Colforsin和Ingenol)鉴定为峰值介导的进入的广谱抑制剂。有趣的是,已经报道了两种化合物,Cepharanthine和Abemaciclib患有抗SARS-COV-2的效果,而另外4种化合物是新颖的,呈现出新的洞察力抑制病毒进入的潜在机制。

总体而言,这支研究团队所做的工作有助于了解我们在理解如何对冠状病毒感染的初始阶段开发有效治疗的集体知识,并提供可以帮助设计新药物组合的机制信息。使用重新施用屏幕允许本研究团队利用预先存在的工作,以表征NPC集合中的化合物,为新发现提供了快速路线。

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参考文献

  1. jan。(2018)重新制作库作为一种综合药物重新调制库及其在治疗密码孢子虫病的应用pnas.115.(42) 10750 - 10755。
  2. Chen等人(2020)通过SARS-S和MERS-S拟型颗粒药物重用途筛选识别SARS-CoV-2进入抑制剂ACS pharmacol译音SCI3.(6):1165-1175

Amy是Promega Corporation的SR.产品经理。她的主要责任正在管理生物发光记者和转染产品区域的产品生命周期和新产品路线图。她最喜欢的这份工作是在科学界内识别未满足的需求,并通过组织传达这些需求,以创建有用的新产品。艾米在威斯康星大学 - 麦迪逊大学获得了植物学和博士学位,并在威斯康星大学的分子和环境毒理学中,并在过渡之前作为应用毒理学家,以扮演产品技术支持和产品管理。

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