LncRNA:“垃圾RNA”的长与短

中央教条和垃圾DNA

长非编码RNA

1957年9月19日,弗朗西斯·克里克在伦敦大学学院举行的题为“蛋白质合成”的研讨会上发表演讲。这篇演讲在一年后发表;在报告中,克里克引用了他的同事詹姆斯·沃森的话:“关于核酸最重要的事情是,我们不知道它们能做什么。”相反,克里克认为,蛋白质在细胞内扮演着不可或缺的中心角色,就像酶一样,催化各种化学反应。他认为,遗传物质的主要作用是控制蛋白质的合成,尽管这一过程的机制尚不清楚。

克里克的假设被称为分子生物学的中央教条,它在他的中间化手写笔记描述从DNA到RNA到蛋白质的信息流。考虑到当时的信使RNA完全未知,这一成就都更加出色,并且讨论了如何在细胞质内用来合成蛋白质的蜂窝翻译机械如何如何认识。虽然后来发现逆转录病毒似乎挑战了Crick的中央教条,但他非常简洁地解释说他的原始声明只是被误解,并且信息可以在DNA和RNA之间的两个方向流动(2)。

克里克的信息传递概念导致将基因组与计算机代码进行比较,计算机代码是一组蛋白质组装的指令,被视为细胞的组成部分。基因组测序工作以人类基因组计划的完成而告终,结果表明,人类基因组中只有不到2%由蛋白质编码组成基因。早在20世纪60年代,科学家就将绝大多数非编码基因组序列称为“垃圾DNA”(3)。这些序列中的许多都是通过DNA重组、其他物种的基因组,甚至人类基因组的进化积累了数百万年的古代病毒

测序和基因表达分析技术的快速进步导致另一个全球多学科项目,了解人类基因组的功能要素:编码项目。联盟结果的初始出版物包括一个陈述,其中80%的非分量基因组区域被分配了生物化学功能(4)。这些结果引发了关于今天继续的“垃圾DNA”的真实性质的争论。

“垃圾不是垃圾,”帕拉佐和库宁在一份细胞透视图(5)。他们的争论集中在一类称为长非编码RNA(lncRNAs)的RNA上。LncRNAs有点武断地定义为长度超过200个核苷酸(nt)且未翻译成蛋白质的RNAs。200nt截止点与其他类型的较小的非编码RNA不同,例如微rna (microRNA的)小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)和小核仁RNA (small nucleolar RNA, snoRNA)。目前,近18,000人已经鉴定了人LNCRNA基因。我们现在知道LNCRNA参与了各种生物功能。最近的研究突出了一些这些功能,还提供了一种新的LNCRNA的治疗发展方法。

LncRNA和癌变

Bi等人。研究了LNCRNA浆浆瘤变异易位1(LNC-PVT1)在人胶质瘤(6)中的作用,其构成了所有恶性脑肿瘤的80%以上(7)。尽管LNC-PVT1转录与各种癌症(6)相关联,但MIRNA和MRNA的精确网络,其中LNC-PVT1相互作用不明确。Bi等人。希望定义LNC-PVT1在胶质瘤发展中的精确作用。基于现有研究表明miRNA,miR-1207-3p的累及,它们集中在肝细胞核因子-1β基因调节表达中该LNCRNA-miRNA相互作用的机制(HNF-1B在神经胶质瘤。通过对胶质瘤组织和细胞系的微阵列和qPCR分析,他们确定lncPVT-1转录上调,并在细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成中发挥重要作用。利用生物信息学分析,研究人员预测了lncPVT-1/miR-1207-3p/HNF-1B轴影响的调控网络。这些预测得到了证实双荧光素酶报告分析系统用野生型和突变体LNCRNA-PVT1和HNF1B表达载体的Cot转染实验。结果表明,LNCPVT-1 / miR-1207-3P / HNF-1B轴可以给出胶质瘤治疗发育的有吸引力的靶标。

lncrana和炎症

炎症小体是一种细胞内蛋白复合物,参与促炎细胞因子的激活,如白细胞介素1β。的yabo app 已被广泛研究,其失呼量涉及各种疾病。急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与内皮阻隔损伤有关,并且这些疾病可以通过NLRP3炎症组激活(8)进一步触发炎性细胞因子的激活。

太阳等。调查在ALI / ARDS(9)的病理学的miRNA和一个lncRNA的作用。的miR-223以前显示抑制NLRP3炎性活化在细胞培养物。所述lncRNA OPA相互作用蛋白5反义RNA 1(OIP5-AS1)促进细胞的炎症和凋亡,还引起内皮细胞的损伤(9)。目前的研究表明,lncRNA OIP5-AS1和miR-223双双患者ARDS / ALI血清中的失调,相对于健康的捐助者。使用ALI的体外模型/ ARDS与脂多糖(LPS)处理的人肺微血管内皮细胞(HPMECs),研究人员发现,miR-223水平降低,而OIP5-AS1水平增加,在LPS-处理的HPMECs。经过生物信息学分析,预测的miR-223和OIP5-AS1,之间的交互使用实验双荧光素酶报告分析系统证实敲除OIP5-AS1可促进miR-223的表达。相反,OIP5-AS1的过度表达抑制了miR-223的表达,表明miR-223是OIP5-AS1的直接靶点。进一步的研究表明,miR-223的过度表达也促进了LPS处理的HPMEC的增殖并抑制其凋亡、热下垂、炎症反应和氧化应激;这些效应被NLRP3过度表达所消除。因此,OIP5-AS1基因敲除和miR-223过表达可指导治疗ALI/ARDS的治疗方法。

LncRNA疗法

使用RNA指导的方法治疗的开发已经获得了普及由于相对易于合成和制造规模化的,相对于传统的小分子或单克隆抗体疗法。当前的mRNA疫苗现在一个家庭而言,举例说明这种方法的优点。虽然反义寡核苷酸是最常见的基于RNA的治疗方法,最近的注意力已经转向lncRNAs(10)。然而,lncRNAs的相对大尺寸带来的一大障碍,当谈到他们传递到细胞。通过识别lncRNA分子的功能区域,有可能合成一个较小的“lncRNA模拟物”以克服这个挑战。

李等人。用这个策略来研究小鼠模型(11)继承的代谢紊乱苯丙酮尿症(PKU)。PKU是由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的多个变体,其结果在PAH缺乏引起。研究人员发现,老鼠lncRNA一对和人类lncran.赫尔卡两者都与pah相关联。一对敲除小鼠表现出高水平的血苯丙氨酸和症状,如人的PKU。更远,赫尔卡耗尽导致人类分化诱导的多能干细胞中的PAH酶活性降低。lncrna模仿一对赫尔卡成功地在减少肝脏过量的苯丙氨酸水平和改善苯丙氨酸容忍在这个小鼠模型。

结果描述由Li等人。也克服了lncRNA治疗的另一个缺点:小鼠和人类之间lncRNAs穷人序列保守性,这使得它很难发展在动物模型中治疗,这将是有效的诊所。LncRNA模仿设计,以配合保守lncRNA功能性基序,在这项研究中,可能被证明可行的替代其他基于RNA的治疗策略。

许多lncRNAs的功能尚不清楚。未来的研究无疑将揭示这些分子的更多作用,使人们相信垃圾确实不是垃圾。

了解更多使用生物发光技术约30年的创新和发现。

工具书类

  1. 克里克,F.H.C.(1958)蛋白质合成。计算机协会。Soc。实验医学杂志12., 138 - 163。
  2. (1970)分子生物学的中心信条。自然227,561-563。
  3. 帕拉佐,A.F.和格雷戈里,T.R.(2014)垃圾DNA的案例。Plos Genet。10.(5),E1004351。
  4. 编码项目集团。(2012)人类基因组中DNA元素的综合百科全书。自然489.57-74。
  5. Palazzo,A.F.和Koonin,E.v。(2020)功能长的非编码RNA从垃圾抄本中发展。细胞183,1151年至1161年。
  6. Bi,Y.等。(2021)LNCRNA-PVT1表明预后差和通过激活胶质瘤中的HNF1b / EMT轴来促进血管生成。J.癌症12.(19),5732-5744。
  7. Goodenberger, M.L.和Jenkins, R.B.(2012)成人胶质瘤的遗传学。癌症类型205.613-621。
  8. Bos, L.D.等(2018)ARDS:患者护理的挑战和研究前沿。欧元。和。牧师。27.(147),170107。
  9. Ji,J.等。(2021)LNCRNA OIP5-AS1敲低或MIR-223过表达可以通过干扰MIR-223 / NLRP3介导的γ唑唑来缓解LPS诱导的ALI / ARD。J. Gene Med。(出版前预印本)https://doi.org/10.1002/jgm.3385
  10. 佩里,r .俊男。和Ulitsky, I.(2021)基于功能性RNA元素的治疗。科学373(6555),623-624。
  11. Li, Y.等(2021)一种非编码RNA调节剂增强小鼠苯丙氨酸代谢。科学373(6555),662-673。

相关文章

以下两个选项卡更改以下内容。
Ken是Promega Corporation的一位科学作家。虽然他的博士学位在分子生物学中,但他喜欢从M-Dighere到Graptolites的一切研究和写作。当他没有与家人共度时光或服务他的犬和猫牧师时,肯参与了一个神话般的生物,称为“业余时间”。如果他成功,他希望恢复写作小说,所以他可以保持平衡的大脑。

肯多伊尔的最新帖子看到所有

留话

本网站使用AkisMet减少垃圾邮件。了解如何处理您的评论数据