COVID-19 mRNA疫苗:希望与缺陷

在抗击导致COVID-19的SARS-CoV-2冠状病毒的战斗中,正在进行多重战斗。目前,有近3000项临床试验在世界卫生组织(WHO)数据库中列出,无论是在进行中还是在招生阶段,用于疫苗和抗病毒药物。最近两次疫苗试验的数据最近的数据辉瑞/ BioNTech现代化,为全球努力提供了一些希望对抗大流行的希望。在撰写本文时,辉瑞和Biontech已经提交向食品和药物管理局(FDA)申请紧急使用授权(EUA), Moderna计划很快这样做。

mRNA疫苗和冠状病毒Covid-19

这两种疫苗都是基于mrna的,与大多数针对现有疾病的基于蛋白质的传统疫苗不同。通常情况下,病毒疫苗的关键成分要么是灭活病毒的一部分,要么是病毒的一个或多个表达蛋白(抗原)。这些蛋白质抗原负责引起免疫反应可以对抗未来实际病毒的感染另一种方法是使用复制缺陷病毒载体(如腺病毒)将编码抗原的基因导入人类细胞。该方法被用于由牛津大学与AstraZeneca合作;第3阶段临时数据是继辉瑞/BioNTech和Moderna之后宣布的。所有这三种疫苗的目标都是SARS-CoV-2刺突蛋白,因为它是解锁进入路径进入宿主细胞。

疫苗开发:然后和现在

从历史上看,从练习开始,免疫的根本概念已经存在了一千年。天花接种:将健康个体暴露在少量病原体中以便为疾病构建免疫力。然而,突破发现了1796年当时,爱德华·詹纳(Edward Jenner)使用牛痘脓疱中的物质使人类免疫天花。

现代疫苗开发利用各种技术来设计和制造有效产品,依靠基因组学、结构生物学和对病原体的全面了解。尽管技术进步,传统疫苗开发方法面临重大挑战。

DNA或RNA?

传统疫苗的开发需要时间。从最初的研究到市场供应可能长达10-15年(1)。蛋白质抗原或病原体是在专门的发酵或细胞培养装置中制造的,这种专门设备可能需要相当大的资本投资,这给制造商带来了重大的财务风险(2)。最明显的是,这一进程不适用于需要迅速作出反应的情况,例如全球性大流行病。

在疫苗中使用核酸(DNA或RNA)是一种很有前途的替代传统疫苗开发的方法。这个概念并不新鲜。在1990年,一个开创性的实验表明,直接注射DNA或RNA在小鼠肌肉组织导致内源性表达的编码基因(3)。核酸的制造过程是相对比蛋白质或病原体不那么复杂的文化,它可以根据需要迅速扩大。由于不管编码的抗原是什么,都可以使用相同的工艺,因此可以使用相同的生产设备生产多种疫苗,从而减少了生产时间和成本(2)。

DNA和RNA疫苗都会在人体自身的细胞内产生抗原,这与实际病毒感染时发生的情况非常相似。然而,由于疫苗只编码病毒蛋白质(或蛋白质亚单位),而不是整个病毒基因组,因此不存在实际的病毒感染危险。1998年,人类第一次审判DNA疫苗的人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)(4)报道。从那时起,DNA疫苗开发一系列病原体,包括乙肝、流感,埃博拉病毒和Zika病毒(综述5)。然而,目前没有DNA疫苗许可供人类使用。

为什么mRNA?

DNA疫苗面临两个潜在的屏障:它们必须首先穿过细胞膜,然后进入细胞核,其中将DNA转录成mRNA。接下来,将mRNA从细胞核中输送到细胞质中,其中细胞翻译机械合成相应的蛋白质抗原。mRNA疫苗为此过程提供了捷径,因为它们直接翻译在细胞质中。(看信使rna疫苗是如何工作的?这些因素也使mRNA疫苗所需的剂量小得多:比类似的DNA疫苗低1000倍(2)。

mRNA冠状病毒疫苗疫苗疫苗是否有效,以预防Covid-19?

在DNA疫苗的早期开发过程中,外界DNA整合到宿主基因组的可能性是一个令人担忧的问题。尽管随着DNA病毒载体的发展,这一担忧已在很大程度上得到缓解,但与DNA相比,从不进入细胞核且在细胞内半衰期短得多的mRNA疫苗完全不存在这一问题。

然而,RNA疫苗也有其缺点。首先,RNA不如DNA稳定。这就是为什么mRNA疫苗配方需要专门的冷运输和储存条件的原因之一:辉瑞/BioNTech疫苗将在干冰(-80°C)上运输,而Moderna疫苗将在更易于管理的-20°C上运输,使用凝胶包装。在收到疫苗后,疫苗可以在常规冰箱中储存很短的时间。

一旦RNA被注入体内,它将面临另一个挑战。我们的细胞已经进化出复杂的防御机制,旨在摧毁外来的、未受保护的或“赤裸”的RNA。然而,在合成过程中通过修饰RNA可以降低mRNA对降解的敏感性。一种修改是添加核苷类似物,类似于在RNA中发现的正常核苷(A, U, C和G),但有微小的结构变化,使RNA更能抵抗核糖核酸酶的降解。额外的结构修饰和调控序列的包含也可以提高mRNA的稳定性(6)。

最后,mRNA可以以复杂的形式递送脂质纳米粒子,这有助于稳定mRNA,使其更容易进入细胞,并增加每个细胞产生的抗原数量(7)。与裸mRNA相比,脂质纳米颗粒配方也引发更强的免疫反应(8)。

在DNA疫苗中,一旦一个DNA模板到达细胞核,mRNA的许多副本就可以由它产生。与信使rna疫苗相比,这使得每个细胞的抗原产量更高。最近制造自扩增mRNA疫苗的方法弥补了这一缺陷(见9)。目前尚不清楚辉瑞/BioNTech或Moderna疫苗是否使用了这一策略,因为关于mRNA结构的细节尚未公布。

最近的冠状病毒疫苗公告点燃了人们对恢复正常的希望。然而,最终有效的疫苗只是全面流行病应对战略的一部分。仍然迫切需要开发有效的治疗药物来治疗已经感染的人。与此同时,口罩和保持社交距离等降低感染风险的措施仍是第一道防线。

通过我们的SARS-COV-2研究,疫苗和治疗发育了解有关病毒疫苗开发的更多信息资源页面

参考

  1. 疫苗的复杂旅程。国际制剂制造商和协会联合会(IFPMA)。[https://www.ifpma.org/resource-centre/the-complex-journey-of-a-vaccine-final/;最后访问了2020年11月24日]
  2. Rachlin,E.和Watson,M。(2017)白皮书:mRNA疫苗:疫苗接种中的破坏性创新。现代治疗方法。[www.modernatx.com;最后访问了2020年11月24日]
  3. Wolff, J.A.等(1990)在体小鼠肌肉直接基因转移。科学247(4949),1465-1468。
  4. 麦格雷格尔,R.R.等人(1998)基于dna的疫苗用于治疗人类免疫缺陷病毒1型感染的首次人体试验:安全性和宿主反应。J.感染。解释。178.(1),92-100。
  5. Rauch, S.等人(2018)应对疫情的新疫苗技术。前面。Immunol9, 1963年。
  6. Holtkamp, S. et al.(2006)修饰抗原编码RNA增加了树突状细胞的稳定性、翻译效力和T细胞刺激能力。108., 4009 - 4017。
  7. Geall, A.J.等(2012)自扩增RNA疫苗的非病毒递送。Proc。Natl Acad。SCI。美国109.,14604-14609。
  8. Lutz J.等人。(2017)LNP中未经修改的mRNA构成预防疫苗的竞争技术。NPJ疫苗(2017)2,29。
  9. Fuller, D.H.和Berglund, P.(2020)扩增RNA疫苗的开发。n.ngl。J.Med。382., 25岁。
下面两个选项卡将更改下面的内容。
Ken是Promega Corporation的一位科学作家。虽然他的博士学位在分子生物学中,但他喜欢从M-Dighere到Graptolites的一切研究和写作。当他没有与家人共度时光或服务他的犬和猫牧师时,肯参与了一个神话般的生物,称为“业余时间”。如果他成功,他希望恢复写作小说,所以他可以保持平衡的大脑。

4评论

  1. 你好,我对mRNA疫苗的概念着迷。但是我不是科学家。只是一个对免疫学感兴趣的好奇公民。My question is, if people who are having severe reactions to COVID-19 (in laymen’s terms cytokine storm) which is really an OVER reaction of their immune system, then how does the vaccine prevent one with an autoimmune disorder from developing an even worse immune result? Wouldn’t the better option be to nix the vaccine and identify through DNA testing who is most likely to have an overreaction to the virus and then give them immune suppresant therapy? Can the current vaccines offered do both? Both currectly suppress the immune system to prevent cytokine storm and at the same time produce antigens to protect against the virus itself? Could people with overactive immune systems develope autoimmune disorders from the vaccines? Is this a risk? Thank you so much and I wish you all the best in your amazing work towards research of preventative measures during this pandemic.

    1. Jennifer Rowse为1/26/21的评论非常有洞察力。她的结论是关于有过度活跃的免疫系统的人是否可以在接受mRNA疫苗后发育自身免疫性障碍的人,这是一项valud一个。我们可以期待对此回复吗?如果是这样,我们应该何时何地留在哪里?

    2. @jennifer rowse:那些是伟大的非科学家问题。对于Covid-19,我注意到,患有细胞因子风暴的人不能简单地被描述为具有强烈的免疫系统。相反,他们不是那些免疫系统最活跃的人。相反,这些人中的大多数都有一些氧化压力发挥作用的条件。因此,虽然细胞因子风暴可能不受帮助,但疫苗可以有所帮助,因为疫苗不含“活”病毒,其可以复制和杀死人类细胞。我知道我的答案并不理想,但这只是为了给你一些我知道的信息。我有一个生物医学背景(毒理学),高度关注并检查了很多Covid-19,但我自己不是病毒学家或免疫学家。

  2. 我们感谢您的意见和好奇心。在撰写本文时,我们喜欢在这一主题上研究(科学)文学。虽然我们不会评论任何特定的疗法或治疗方案,但我们确实鼓励您继续阅读可信的科学资源。

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