旧药用新用途:Remdesivir和Covid-19

随着Covid-19大流行性远非在美国和全球范围内,对抗这种疾病的斗争继续加剧。很多希望已经靠疫苗开发。但是,疫苗是长期的预防策略。对抗Covid-19的药物的直接需求已经加速了各种潜在治疗的努力(见对冠状病毒开发新治疗的竞赛)。

Remdesivir的起源故事

冠状病毒3d模型

一种受到广泛关注的一种药物是雷德米尔。它是从2009年开始的Gilead Sciences的研究开发的,最初靶向丙型肝炎病毒(HCV)和呼吸合胞病毒(RSV)(1)。目前,Remdesivir被归类为调查新药物(IND),并未被批准用于世界上任何地方的治疗用途。

Remdesivir的结构
雷德德尔的化学结构。图像信用:Pubchem.

Remdesivir是腺苷三磷酸(ATP)模拟的前药;即,当代谢时,将其转化为模拟ATP分子结构的活性形式。核苷类似物已被用于治疗由HCV和人免疫缺陷病毒(HIV)等逆转录病毒引起的多种疾病,以及一些冠状病毒 - SARS-COV-2所属的病毒系列。

因为雷德韦尔类似于ATP,所以它可以与ATP竞争以在病毒复制期间掺入RNA的生长链中。然而,由于它不是ATP分子,它抑制了依赖于结合时的病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RDRP),从而关闭RNA复制(2)。因此,Remdesivir可以减少感染细胞中产生的病毒颗粒的数量。

RemdesiviR最初在埃博拉病毒的恒河猴模型中进行了测试,它显示出广谱抗病毒潜力(3)。在2014-2016西非埃博拉爆发期间,在富于同情使用协议(1)下提供了雷德科的雷达尔用于少数埃博拉感染患者。然而,国家健康机构进行的那些结果和随后的试验表明,与其他治疗剂(如单克隆抗体)相比,雷级肽表现不佳(如单克隆抗体),随后被遗弃为埃博拉病毒感染的治疗选择(1)。

Remdesivir的回归

5月1日2020年,美国食品和药物管理局宣布紧急使用授权(EUA)“使用雷达维尔治疗2019年住院病毒疾病(Covid-19)患者。”目前对雷德斯韦尔的研究基础是在教堂山和Gilead科学的北卡罗来纳大学Vanderbilt University Center之间的协同研究中奠定了合作研究(见Remdesivir作为SARS-COV-2可能治疗的调查)。建议雷德塞韦的早期研究可以抑制当代和新兴冠状病毒(4)中的RNA复制,该组鉴于雷德氏症对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-COV)(5)的体内效力。

在最近的一项研究中,pruijssers等。研究了雷德赖维尔在体外和体内抑制SARS-COV-2复制的机制(6)。使用结构建模和突变分析,作者研究了雷德(RDV-TP)的活性代谢物与RDRP的结合。他们发现,活跃的部位在七个已知的人类SARS-COV菌株以及其他冠状病毒方面受到高度保守,暗示雷姆表现可能具有广谱效应。

接下来,它们在几种人和猴细胞系中进行了抗病毒测定;在这些 - HUH7(人肝细胞)中的一种 - 他们使用了Nano-Glo®Luciferase测定系统测量病毒复制。结果表明,雷德韦尔和RDV-TP的相对效力在不同的细胞类型上变化。在原发性人气气道上皮细胞中证实了这种效力。此外,Remdesivir没有显示细胞毒性效应(使用Celltiter-Glo®发光细胞活力测定)在这些细胞中,横跨观察到有效抗病毒效应的剂量范围。

为了了解体内雷姆表演活动的基础,研究人员构建了一种编码SARS-COV-2 RDRP的嵌合鼠标适应的SARS-COV变体。它们在单独施用Remdesivir或载体作为对照之后,监测嵌合小鼠的肺功能和病毒载体。与对照组相比,该数据表明,用雷德肽的病毒载量显着降低,以及肺功能损失的显着改善。

作者得出结论,由于其与高度保守的RDRP的相互作用,雷德塞韦展示了广泛的冠状病毒感染方面的治疗承诺。具体而言,雷德德尔可以减少病毒载荷并改善肺果,支持其对Covid-19患者的用途。

最近(7)次报道了严重Covid-19患者雷德氏虫的随机临床试验的初步结果。虽然雷德米尔在该群体中没有显示出显着的临床或抗病毒作用,但具有较大患者组的进一步研究应该有助于提供更多数据作为Covid-19的治疗方案的有效性。Topline结果来自第3期临床试验表明Remdesivir在适度的Covid-19住院患者中的益处。吉尔德科学保持摘要在其网站上正在进行的雷姆达尔/ Covid-19临床试验。

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参考

  1. 雷德斯维尔的发展:总文(2020)GILEAD SCIENCES,INC。[互联网:https://www.gilead.com/-/media/gilead-corporate/files/pdfs/covid-19/gilead_rdv-development-fact-sheet-2020.pdf.访问:2020年7月24日]
  2. 尹,w。等。(2020)通过Remdesivir从SARS-COV-2抑制RNA依赖性RNA聚合酶的结构基础。科学368.,1499-1504。
  3. 沃伦,T.K.等等。(2016)小分子GS-5734对恒河猴埃博拉病毒的治疗效果。自然431.,381-5。
  4. Agostoni,M.L.等等。(2018)对抗病毒雷达肽(GS-5734)的冠状病毒易感性由病毒聚合酶和校对放射性核酸酶介导。MBIO.9(2),E00221-18。
  5. 切汉,T.P.等等。(2020)Remdesivir和组合Lopinavir,Ritonavir和干扰素β对MERS-COV的比较治疗疗效。自然环境11.,222。
  6. pruijssers,a.j.等等。(2020)Remdesivir在人肺细胞中抑制SARS-COV-2,并在小鼠中表达SARS-COV-2 RNA聚合酶的嵌合SARS-COV。细胞报告32.107940。
  7. 王,y。等。(2020)雷德妥韦在严重Covid-19的成年人中:随机,双盲,安慰剂控制的多期式试验。兰蔻395.,1569-78。
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Ken是Promega Corporation的一位科学作家。虽然他的博士学位在分子生物学中,但他喜欢从M-Dighere到Graptolites的一切研究和写作。当他没有与家人共度时光或服务他的犬和猫牧师时,肯参与了一个神话般的生物,称为“业余时间”。如果他成功,他希望恢复写作小说,所以他可以保持平衡的大脑。

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