RIPK1:有前景的慢性炎症药物靶点

今天的帖子由记者和信号高级产品经理Michael Curtin撰写。

炎症是机体利用的一种防御机制,免疫系统在其中识别并消除有害的外来刺激,并开始愈合过程。炎症可以是急性的也可以是慢性的。慢性炎症也指缓慢的、长期的炎症,可以持续很长时间(几个月到几年);慢性炎症是由免疫失调引起的。这通常表现为身体无法解决由炎症细胞因子和趋化因子过度产生的炎症,以及死亡细胞释放的危险相关分子模式(DAMPs)(2)。肿瘤坏死因子(TNF)是参与许多常见炎症疾病的主要细胞因子,也是许多针对炎症的治疗的重点。

像RIPK1这样的激酶的信号转导可以使用NanoBRET靶结合分析来研究

最近的研究,RIP激酶(RIPK1和RIPK3)是天然免疫的重要调节因子,它们在细胞应激和炎症和感染刺激下的细胞死亡信号中发挥关键作用。RIPK1在促炎信号中具有重要的脚手架作用,它与TRADD、TRAF1、TRAF2相互作用,TRAF3和TRADD可以作为一个适配器蛋白,在tnf依赖的过程中将RIPK1招募到TNFR1复合物中。RIPK1在凋亡和坏死细胞死亡中发挥激酶活性依赖的作用。作者:Speir.(1)讨论了RIP激酶在慢性炎症中的作用,以及RIPK1抑制剂作为治疗慢性炎症的新方法的潜力。RIPK1或受体相互作用蛋白激酶1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,最初被鉴定为与FAS的细胞质结构域相互作用。Promega提供了几种使研究RIPK1更容易的试剂,包括我们的RIPK1激酶酶系统其中包括RIPK1(人,重组;氨基酸1-327)、髓鞘碱性蛋白(MBP)底物、反应缓冲液、MnCl2,和DTT和优化使用与我们的ADP-Glo激酶试验

Jensen等人最近回顾了SMAC的使用(第二个线粒体来源的caspases激活物)模拟制剂和RIPK抑制剂作为慢性炎症的治疗。在这篇文章中,他们讨论了虽然目前有治疗慢性炎症的方法,但需要新的选择,因为“许多患者对现有的治疗方法没有反应,随着时间的推移变得对治疗不耐受,(2)与SMAC模拟药相比,RIPK抑制剂可能对某些炎症事件有更好的特异性,SMAC模拟药也激活NF-κB诱导激酶(NIK)和非典型NF-κB成员介导的其他炎症通路。

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以激酶如RIK1为靶点开发炎症药物有几个优势。首先,它依赖于经过多年测试和优化的药物发现方法。第二,鉴定小分子抑制剂的努力可以利用现有的小分子化合物的大型文库,这些文库适合于高通量筛选候选抑制剂。任何出现的候选分子都可以通过药物化学研究加以改进,利用现有的生物信息学和我们目前对激酶结构域的理解来增加特异性、效力和其他可取的特性。

为了进一步了解这些激酶在炎症中的功能,研究人员需要研究活细胞中激酶靶点的参与。研究激酶的挑战之一是将体外生化分析的数据与活细胞分析联系起来。抑制剂在生化分析中的表现与在细胞中的表现有很大的不同。当与NanoLuc®-RIPK1融合载体一起使用时,我们的NanoBRET™目标交战系统可用于研究活细胞中的化合物结合。

了解Promega为研究RIPK1提供的工具:RIPK1激酶酶系统NanoLuc®-RIPK1 Vecto融合r。


在这里查看Promega的激酶生物学内容和试剂组合:

激酶生物学内容

ADP-Glo激酶试验

NanoBRET™TE胞内激酶检测试剂盒


参考文献

  1. Speir, M。.(2021)RIP激酶在慢性炎症中的作用生物分子11(5), 646 DOI: 10.3390/biom11050646
  2. 詹森,S。et al。(2020)SMAC模拟制剂和RIPK抑制剂作为慢性炎症的治疗药物DOI: 10.1126 / scisignal.aax8295
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