靶向IL-6:一种帮助6岁儿童战胜癌症的药物如何拯救COVID-19患者

2012年,一个名叫艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)的6岁女孩正在与急性淋巴细胞白血病(ALL)作斗争,这是儿童中最常见的癌症之一。她的癌症很顽固。经过16个月的化疗,癌症仍然没有得到缓解。医生们也无能为力,于是她被送回家了。预计她只能再活几个月。她的父母不愿放弃,让她参加了一项新的免疫疗法的临床试验,这种疗法叫做嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法。她是该项目的第一个儿科患者。

医生们从艾米丽的血液中提取T细胞,并在实验室中对其重新编程。他们把她的T细胞送到了新兵训练营,训练它们找到癌细胞并消灭它们。重新编程的T细胞被注射回她的体内。治疗一周后,她开始发烧,这是治疗起作用的第一个迹象,她重新编程的T细胞正在对抗癌症。但很快,她病得很重。所有的指标都表明她患有细胞因子释放综合征(CRS)细胞因子风暴。当细胞因子被释放以应对感染时就会发生这种情况,但这个过程不能被关闭。细胞因子继续吸引免疫细胞到感染部位,造成患者自身细胞的损伤,最终导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(了解更多关于细胞因子风暴这个博客)。

爱米丽很快就靠呼吸机呼吸了。测试显示,她体内的一种细胞因子白细胞介素-6 (IL-6)水平极高。为了让她活下去,她的医生给了她一种已知的专门针对IL-6的药物。结果是戏剧性的。一次注射后,她的体温在几小时内就退烧了,她也被拔掉了呼吸机。5月2日nd2012年,她从诱导昏迷中醒来——那是她的7岁th的生日。她的医生说,他们从来没有见过一个病人的病情好转得这么快。

救了她一命的药是托珠单抗。

il - 6和叫

IL-6是一种由内皮细胞和各种免疫细胞(如T细胞、巨噬细胞和单核细胞)产生的多功能细胞因子。它在炎症中起着核心作用,如促进T细胞活性和B细胞分化,调节组织损伤后的急性期反应。IL-6通过与受体IL-6R结合起作用,IL-6R可以自由漂浮在细胞中或附着在细胞膜上。一旦IL-6和IL-6R结合在一起,这个复合物就会附着到另一个膜蛋白(gp130)上,并触发各种细胞内信号。

由于IL-6在免疫反应中的关键作用,它成为药物开发的一个诱人的目标。托珠单抗就是这样一种药物。Tocilizumab是一种专门结合IL-6R的工程蛋白(从科学角度讲,它是一种人源化单克隆抗体)。当IL-6R与tocilizumab结合时,它不再与IL-6结合,从而抑制gp130和所有下游炎症信号的相互作用。Tocilizumab于2010年首次被批准用于治疗类风湿性关节炎,这是一种引起关节肿胀和疼痛的自身免疫性疾病。

从CAR - T到COVID-19

在开始CAR - T细胞治疗三周后,艾米丽的癌症得到了缓解。在接下来的几年里,随着CAR - T细胞治疗变得越来越广泛,研究人员发现大约70%的患者出现了CRS,托珠单抗是一种非常有效的治疗方法。2017年,FDA批准tocilizumab用于治疗CAR - T细胞诱导的CRS患者。

快进到2020年:由于一种名为COVID-19的致命流感样疾病的快速传播,我们正处于一场全球大流行之中。部分最严重的COVID-19患者出现了CRS,这些患者的IL-6水平也很高。医生开始在这些病人身上测试托珠单抗的使用,在很多情况下,它挽救了他们的生命。在中国,一项针对21名患者的小型临床试验显示,在接受托珠单抗治疗的第一天,所有患者的发烧都消退了。75%的患者的氧摄入量减少。

就在本周,法国公布了129名COVID-19患者(64名接受tocilizumab治疗,65名未接受)的临床试验的初步结果。在托珠单抗治疗组,死亡人数和后期呼吸机支持的需要均显著减少。

这些初步结果令人鼓舞,目前正在进行更多研究,以充分了解托珠单抗对COVID-19患者的影响以及潜在的副作用。因为tocilizumab通过抑制IL-6免疫反应来发挥作用,它可能增加继发感染的风险。其他已知的副作用包括胰腺炎和胃肠道穿孔,这对那些已有疾病的人来说是危险的。

il - 6靶向治疗

tocilizumab从治疗类风湿性关节炎,到CAR - t细胞诱导的CRS,再到COVID-19的广泛应用表明,现有IL-6药物的新用途将继续被发现。例如,如果tocilizumab成功治疗COVID-19患者的CRS, IL-6靶向治疗可能被用于帮助感染其他病毒(如流感或埃博拉)的患者。

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Tocilizumab并不是唯一针对IL-6的药物。在过去的10年里,其他IL-6抑制剂已经被开发和测试用于治疗各种条件。2014年,一种直接结合IL-6的药物siltuximab被批准用于治疗Castleman病(一种导致淋巴结肿大的罕见疾病)。Sarilumab是一种结合IL-6R(类似于tocilizumab)的抗体,于2017年被批准用于治疗类风湿关节炎。一些正在进行的研究正在测试针对其他疾病的IL-6靶向疗法,包括眼病、抑郁症、精神分裂症和心脏病发作。很明显,我们只是触及了IL-6抑制治疗潜力的表面。

明天是艾米丽15岁生日th生日,她将庆祝8年没有癌症的日子。她活了下来,不仅是因为CAR - T细胞治疗,还多亏了托珠单抗,当她的免疫细胞消灭了体内的癌症时,托珠单抗让她活了下来。毫无疑问,托珠单抗和其他IL-6抑制剂将继续拯救癌症、COVID-19等患者的生命。

了解更多有关生物分析可用于表征和开发新的基于抗体的靶向细胞因子(如IL-6)的治疗方法。

参考文献

张,C。。(2020)重症COVID-19患者的细胞因子释放综合征(CRS)和白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂Tocilizumab可能是降低死亡率的关键。Int J抗微生物药物。[印刷前的Epub]

Moore, j.b.和June, c.h. (2020)严重COVID-19患者细胞因子释放综合征科学[印刷前的Epub]

白菜,再见et al。(2020)IL-6生物学转化为有效的治疗方法Nat Rheumatol牧师。[印刷前的Epub]

抗IL-6对冠状病毒患者是否有效?

艾米丽·怀特黑德:一个用免疫疗法战胜癌症的年轻女孩

Emily Whitehead的故事:CAR - T细胞治疗急性淋巴细胞白血病

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Johanna是Promega的科学作家。她在贝勒医学院获得生物医学博士学位。在加入Promega之前,她是一名自由撰稿人和全职妈妈,工作了五年。约翰娜来自台湾,她相信台湾菜是世界上最好的。她喜欢做瑜伽,旅行和花时间陪她的两个孩子。

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