NLRP3炎性小体:拨动开关

10年前,世界上失去了一位先驱免疫学家和生物化学家Jürg Tschopp博士。2011年3月22日,他在瑞士阿尔卑斯山徒步旅行时不幸去世。许多学术期刊,包括科学自然细胞他在讣告中强调了Tschopp博士在细胞凋亡和免疫学领域的诸多成就。

2002年,瑞士洛桑大学Tschopp博士领导的团队正在研究促炎细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)的作用。该细胞因子是在细胞质中产生的作为无活性前体(Pro-IL-1β)。它通过Caspase-1裂解到活性形式,但是当时Caspase-1本身被激活的精确过程是未知的。Caspase系列的几个成员含有被称为胱天蛋白酶募集域的保守区域或卡片并且提出了该结构域对Caspase活化至关重要。

基于与含有N-末端卡基序(APAF-1)的另一种蛋白质的相似性,研究人员研究了称为NALP1,NALP2和NALP3(1)的蛋白质家族的作用。特别是,它们对NALP1感兴趣,涉及免疫应答。与APAF-1不同,NALP1在C末端含有卡序列,而N末端含有称为吡喃样域(​​PYD)的相关基质。研究小组先前表明NALP1的PYD区域与称为PYCARD或ASC的适配器蛋白质相互作用,其还包含N末端PYD和C终端卡。

该团队的体外结合、激活和免疫检测研究结果表明,一个多单位蛋白复合物负责caspase的激活,他们将此复合物称为“炎性小体”(1)。它由caspase-1、caspase-5、PYCARD/ASC和NALP1组成。

结构和功能

今天,炎症小体已经成为免疫系统研究的中心概念,炎症小体的失调与多种疾病相关,从2型糖尿病到阿尔茨海默病.Tschopp博士研究的NALP亚家族蛋白目前已知是炎性小体相关蛋白的核苷酸结合寡聚化域(NOD)样受体(NLR)家族的一部分;目前已知的成员至少有23人。其中,NLRP3及其相应的炎症小体受到了最大的关注(在2中综述)。

NLRP3包含三个不同的域。n端PYD与ASC的相应区域相互作用。中央纳赫特域(3)负责绑定ATP和ADP,从而诱导蛋白(4)的低聚化。c端富亮氨酸重复(远程雷达)域激活NLRP3最初被认为是必要和随后inflammasome大会,但这个角色的远程雷达已经有争议的(5)。

激活NLRP3 inflammasome是一个复杂的过程,尽管它可以分解为两个步骤(2)特征。首先,“启动”步骤(1)信号是由几个途径涉及细胞因子或模式识别受体,导致转录激活NLRP3及其inflammasome组件。第二步(激活或信号2)由多种病原体相关分子模式(PAMPs)和组织损伤相关分子模式(DAMPs)触发,从RNA病毒到活性氧物种(2)。炎症小体成分的转录调控和翻译后修饰进一步引入了复杂性;然而,最终结果是NLRP3炎症小体的组装。该蛋白复合物激活caspase-1,随后将pro-IL-1β和pro-IL-18转化为活性细胞因子。caspase-1激活的另一个重要结果是caspase依赖的凋亡形式(程序性细胞死亡),被称为焦亡,由gasdermin D蛋白的裂解介导(6)。焦亡可以通过多路复用区分凋亡基于细胞的测定实时测量caspase-1活性和细胞死亡(7)。

NLRP3 inflammasome激活
NLRP3炎症组检测应力信号,如被损坏的细胞释放的细胞外ATP。这些信号激活炎症组并募集氨基酶-1至炎症组合物。然后Caspase-1然后切割并激活促炎细胞因子IL-1β。NLRP3抑制剂,如MCC950,表明有希望的结果作为靶向炎症反应的治疗剂。

治疗目标

由于NLRP3炎症组激活涉及广泛的传染病和炎症疾病(在8中审查)中,致力于在NLRP3途径中靶向特异性步骤的治疗剂,致力于发展大量研究。这些包括(8):

  • NLRP3激活的抑制剂,例如靶向NACHT结构域的MCC950,MNS和OLT1177;
  • ASC抑制剂,如咖啡酸苯乙烯酯;
  • caspase-1抑制剂,如VX-740和VX-765
  • IL-1β抑制剂,例如IL-1β受体拮抗剂Anakinra和单克隆抗体治疗罐头尼替尼(Gevokizumab);
  • 针对NLRP3激活通路的上游和下游的各种间接抑制剂。

尽管这些疗法目前还没有进入临床,但药物发现和开发的持续进程为未来广泛的炎症疾病治疗带来了希望。进一步研究NLRP3炎症小体激活的复杂途径将有助于完善这些治疗方法,并开发出具有最小脱靶效应的高度特异性治疗方法。这些努力将实现Tschopp博士20年前创造“炎症小体”这个词时的愿景。

了解更多关于炎性小体激活的信息炎症体激活药物发现页面。

参考文献

  1. Martinon, F. et al.(2002)炎性小体:一种触发炎性caspases激活和IL-1b前处理的分子平台。摩尔。细胞10.,417-426。
  2. Paik,S.等人。(2021)关于NLRP3炎性激活的调节机制的更新。细胞。摩尔。免疫素18., 1141 - 1160。
  3. Koonin,E.v.和Araavind,L.(2000)Nacht家族 - 一种新的预测NTPases,涉及细胞凋亡和MHC转录激活。学生物化学的发展趋势。科学。25., 223 - 224。
  4. Broz, P. et al.(2016)炎性小体:组装、调控和信号转导机制。启Immunol Nat。16.,407-420。
  5. Hafner-Bratkovič,I.等。(2018)缺乏富含亮氨酸的重复域的NLRP3可以通过规范炎性途径完全激活。Nat。通讯。9.,5182。
  6. 白,B.等。(2020)内皮功能障碍中的NLRP3炎症。细胞死亡者。11., 776年。
  7. O 'Brien, M.等人(2017)一种生物发光caspase-1活性测定法可快速监测细胞中的炎性小体激活。j . Immunol。冰毒。447, 1-13。
  8. Seok, J.K.等(2021)NLRP3炎症小体在慢性炎症疾病中的治疗调控。拱门。制药。Res。44,16-35。

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Ken是Promega Corporation的一位科学作家。虽然他的博士学位在分子生物学中,但他喜欢从M-Dighere到Graptolites的一切研究和写作。当他没有与家人共度时光或服务他的犬和猫牧师时,肯参与了一个神话般的生物,称为“业余时间”。如果他成功,他希望恢复写作小说,所以他可以保持平衡的大脑。

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